El territorio del departamento de Antioquia se caracteriza por presentar un relieve variado, representado, por una parte, por áreas planas que comprenden las dos terceras partes del total del suelo, y que están localizadas en el valle del Magdalena, en la sub-región denominada Bajo Cauca, en las zonas próximas al departamento del Chocó, y en las zonas próximas a la costera región de Urabá; y por otra parte, el relieve está conformado por una extensa área muy montañosa que hace parte de las cordilleras Central y Occidental de los Andes, que componen una tercera parte del suelo antioqueño, y en la cual sobresalen 202 altos importantes, con elevaciones que oscilan entre los 1.000 y los 4.080 msnm.

El mayor accidente montañoso del departamento es el Páramo de Frontino, localizado en el municipio de Urrao, con 4.080 msnm; también en esa localidad está situado el Morro Campana, con 3.950 msnm.

En el municipio de Dabeiba está ubicado el Alto de Paramillo, con 3.960 metros, en donde en 2007 se están construyendo 2 nuevas bases militares debido a su importancia estratégica, y en el municipio de Andes se localiza el Cerro de Caramanta, que tiene 3.900 metros de altura.

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Antioquia está bañada al norte, en sus costas, por el Mar Caribe. Al occidente recibe la humedad del Océano Pacífico, en la zona de sus selvas.

En cuanto a sus ríos, son muy numerosos y establecen el origen de su potencial hidrográfico e hidroeléctrico, cuenta con varias fuentes; entre ellas, los ríos más importantes son el Atrato, que la separa del departamento del Chocó; el Cauca, que la atraviesa por el centro y separa la Cordillera Occidental de la Central, en el corazón del departamento, y el Magdalena, que le sirve de límite con el departamento de Santander, en el extremo oriente de la región.

La riqueza hídrica del departamento también está representada en sus múltiples ciénagas, como las de Buchadó, Los Medios, Tumaradó, Caucasia, Nechí, El Bagre, Yondó y Puerto Berrío.